Science子刊：江一舟/邵志敏/狄根红团队揭示鸟苷二磷酸甘露糖增强抗肿瘤免疫及其机制

江一舟/邵志敏/狄根红团队研究发现代谢物GDP-M可诱导同源重组修复缺陷（HRD），增强抗肿瘤免疫，并提出联合治疗策略。具体内容如下：

研究背景与核心发现研究团队基于前期建立的三阴性乳腺癌（TNBC）多组学队列，筛选出与同源重组修复评分密切相关的代谢物鸟苷二磷酸甘露糖（GDP-M）。通过实验证实，GDP-M通过干扰乳腺癌易感基因2（BRCA2）与泛素特异性肽酶21（USP21）的蛋白相互作用，促进BRCA2经泛素-蛋白酶体途径降解，从而抑制同源重组修复（HR），诱导HRD。这一过程导致胞质双链DNA（dsDNA）积累，激活cGAS-STING通路，促进CD8+T细胞浸润，最终增强抗肿瘤免疫反应。

封面图显示GDP-M处理后乳腺癌细胞的共聚焦图像：绿色为胞质双链DNA（dsDNA），红色为线粒体，蓝色为细胞核。

关键机制解析
GDP-M的上游调控：GDP-甘露糖-焦磷酸化酶A（GMPPA）是肿瘤细胞中GDP-M积累的关键酶，其表达水平直接影响GDP-M的合成。
BRCA2降解途径：GDP-M通过干扰BRCA2与USP21的相互作用，阻断USP21对BRCA2的去泛素化作用，促使BRCA2通过泛素-蛋白酶体途径降解，进而抑制HR修复。
免疫激活通路：HRD导致未修复的DNA断裂积累，释放胞质dsDNA，激活STING信号通路，促进Ⅰ型干扰素分泌，最终增强CD8+T细胞的肿瘤浸润和杀伤活性。
转化医学应用
增强化疗敏感性：在体外乳腺癌细胞系、患者来源类器官模型及小鼠异种移植瘤实验中，补充GDP-M显著增敏铂类药物及PARP抑制剂的疗效。
联合免疫治疗：体内实验证实，GDP-M与抗PD-1疗法联用可进一步激活抗肿瘤免疫，为HRD低评分的TNBC患者提供新的治疗策略。
潜在临床价值：研究提出“GDP-M+PARP抑制剂+抗PD-1免疫疗法”的三联方案，有望突破传统治疗对HRD状态的依赖，扩大受益人群。

GDP-M通过干扰BRCA2-USP21相互作用诱导HRD，激活STING通路，增强肿瘤对PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂的敏感性。

研究意义与展望该研究首次揭示了代谢物GDP-M在调控DNA损伤修复和免疫微环境中的双重作用，为TNBC的代谢治疗提供了新靶点。同时，研究在代谢层面丰富了TNBC“复旦分型”的内涵，为HRD低评分患者的精准治疗开辟了新方向。未来需进一步探索GDP-M的临床安全性及最佳用药组合，以推动转化应用。

研究团队与支持：论文由复旦大学附属肿瘤医院江一舟研究员、邵志敏教授和狄根红教授共同通讯，博士研究生丁佳涵、肖毅博士、杨帆博士及宋效清为共同第一作者。上海市第一人民医院王义平研究员提供重要协助。研究获国家自然科学基金等项目支持。

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