2021 AACR||亚盛医药5款在研原创新药最新研究进展

在2021AACR上，亚盛医药公布了5款在研原创新药的最新临床前研究进展，这些成果聚焦于多个已进入临床开发阶段的重要品种的转化研究，具体如下：

• HQP1351

  药物类型及作用机制：HQP1351是靶向BCR-ABL、KIT和FLT3的新型，具有口服生物学活性的多激酶抑制剂。

  研究进展：目前正在针对BCR-ABL的复发性和难治性慢性髓系细胞白血病（AML）患者进行关键注册2期临床试验。在公布的这项研究中，探讨了HQP1351和BCL-2选择抑制剂APG-2575在FLT3突变AML的临床前模型中的组合。结果显示，HQP1351抑制FLT3会下调抗凋亡蛋白MCL-1的表达，并能与APG-2575协同作用来增强FLT3突变AML的细胞凋亡。

  研究意义：该结果为HQP1351联合APG-2575在FLT3-ITD突变AML患者中的临床开发提供了科学依据。

• APG-2575

  药物类型及作用机制：APG-2575是新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而杀死肿瘤。

  研究进展：雌激素受体表达阳性(ER+) /人类表皮生长因子受体2表达阴性(HER2-)的乳腺癌约占所有乳腺癌病例的75％，是最常见的乳腺癌亚型。内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合治疗是早期转移性ER+乳腺癌标准治疗方案，但患者仍不可避免耐药复发。研究发现，80％原发性和转移性ER+ 乳腺癌中存在抗凋亡蛋白BCL-2过表达。此次公布的研究数据表明，APG-2575联合FDA批准用于ER+乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂帕博西尼（Palbociclib）在ER+乳腺癌异种移植模型中协同增强抗肿瘤活性，其中包括对他莫西芬（Tamoxifen）耐药或CDK4/6i治疗后复发进展的恶性肿瘤模型。帕博西尼通过诱导细胞周期阻滞从而导致细胞衰老，而APG-2575不仅诱导细胞周期阻滞，而且还可以触发细胞凋亡。BCL-2和CDK4/6抑制剂联合用药能进一步协同诱导细胞周期阻滞，最重要的是有效地清除了由帕博西尼诱导产生的衰老细胞，诱导癌细胞凋亡。

  研究意义：研究结果为进一步研究APG-2575单药及与帕博西尼联合用药以改善ER+乳腺癌患者治疗效果提供了强有力理论依据。

• APG-1252

  药物类型及作用机制：APG-1252是一款BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂。

  研究进展：在神经内分泌肿瘤（NET）治疗方面，目前的靶向疗法客观应答率较低，以铂类为基础治疗的晚期神经内分泌癌(NEC)患者中位PFS也只有3 - 4个月。研究显示，BCL-xL在NET中起着重要作用，细胞对BCL-2/BCL-xL抑制剂APG-1252-M1的敏感性与BCL-xL复合物的本底水平相关。在NET患者样本中，MCL-1也出现高表达，可能对APG-1252的敏感性产生负调控作用。BCL-xL和MCL-1蛋白的同时高表达提示针对这两种蛋白的联合治疗可能对NET更有效。此外，亚盛医药还在胃癌患者来源的异种移植（PDX）模型中研究了APG-1252的抗肿瘤活性和机制，研究显示，APG-1252作为单药在BCL-xL高表达的胃癌细胞模型中具有靶向抗肿瘤活性。

  研究意义：研究结果为开发用于NET治疗的BCL-2/BCL-xL抑制剂提供了依据。

• APG-1387

  药物类型及作用机制：APG-1387是一款凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特异性抑制剂。

  研究进展：为了探索APG-1387的适应人群，亚盛医药利用胰腺癌病人肿瘤来源的异种移植瘤（PDX）小鼠模型，分别评估了APG-1387联合PARP抑制剂奥拉帕尼在携带BRCA1/2突变的PDX模型，APG-1387联合MEK抑制剂曲美替尼在携带KRAS突变的PDXs模型，以及APG-1387联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇在携带多种突变的PDXs模型中的抗肿瘤药效。在公布的研究中，研究人员在临床前环境中评估了小分子IAP拮抗剂APG-1387与DR5激动剂CTB-006单克隆抗体(mAb)在小鼠模型中的抗肿瘤作用。结果显示，在体外，联合治疗在各种癌细胞系中显示出剂量依赖性的协同作用。在MDA-MB-231和2LMP TNBC异种移植模型中，APG-1387或CTB-006单一药物均显示出有限的抗肿瘤活性，两者联用则可以增强这种效果。

  研究意义：APG-1387和CTB-006联合疗法在实体瘤治疗中具有巨大的潜力，值得进一步的临床研究。

• APG-2449

  药物类型及作用机制：APG-2449是具有高效口服生物利用度的新型FAK/ALK/ROS1抑制剂。

  研究进展：卵巢癌是女性最致命的恶性肿瘤之一，多达70%的上皮性卵巢癌患者具有FAK的过度表达、扩增或激活。FAK在许多对肿瘤发展至关重要的细胞功能如粘附、迁移、增殖和免疫逃逸中都起作用，该生物标志物还与卵巢癌患者更高的肿瘤分期、转移和更短的总生存期显著相关。在公布的研究中，研究人员探索了APG-2449与化疗联合用于卵巢癌的抗肿瘤活性。结果显示，APG-2449对FAK的抑制作用使卵巢癌在临床前肿瘤模型中对化疗药物敏感。癌症干细胞群体CD44或ALDH1的下调介导了协同抗肿瘤活性。

  研究意义：这些发现促进了APG-2449联合化疗治疗卵巢癌的临床开发。